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青春期多囊卵巢综合征筛查与管理

时间:2019-05-26 16:11来源:未知 作者:admin 点击:
多囊卵巢综合征(PCOS)是妇科内分泌门诊常见疾病,主要表现为偶发排卵或无排卵、多毛、痤疮、高雄激素血症和(或)卵巢多囊改变(PCO)等,引起月经紊乱和排卵障碍而导致不孕。

  多囊卵巢综合征(PCOS)是妇科内分泌门诊常见疾病,主要表现为偶发排卵或无排卵、多毛、痤疮、高雄激素血症和(或)卵巢多囊改变(PCO)等,引起月经紊乱和排卵障碍而导致不孕。PCOS的发病机制尚不清楚。流行病学研究显示,多数PCOS患者起病于青春期,故对青春期PCOS的早期筛查和管理越来越引起重视。

  虽然PCOS患者多在生育年龄以月经失调或不孕就诊,但是PCOS并不只是育龄期妇女的疾病,流行病学研究其发病年龄结果显示,PCOS的病理生理改变多数从围青春期开始,甚至有学者提出从胎儿期开始发生,上述病理生理改变将持续影响女性后期的身体健康。相当数量的PCOS患者在青春期初潮后以月经异常为主要症状就诊,这部分青春期PCOS患者若未经早期规范诊治,成年后可能面临代谢异常、子宫内膜病变等健康问题以及不孕、自然流产等生育问题,妊娠期糖尿病、子痫前期、早产、死产等妊娠期并发症和合并症风险增高。有数据统计显示,PCOS患者血脂异常、糖调节受损和代谢综合征的发生率分别为 41.6%、19.8%和16.8%;超重PCOS患者(BMI≥23)的血脂异常和胰岛素抵抗的发生风险分别增加2.22(1.19~4.15)倍和6.49(3.27~12.90)倍;,代谢综合征发生率在超重(BMI≥23)和肥胖(BMI≥25)PCOS患者中分别为26.08%和42.60%。欧洲人类生殖及胚胎学会/美国生殖医学会(ESHRE/ASRM)发表的共识中明确指出:PCOS 患者发生糖脂代谢异常,包括 2 型糖尿病和心血管疾病的风险较普通人群增高,并随年龄增长逐渐增高,是影响患者远期身心健康的重要因素。因此,PCOS不仅是生殖系统疾病,还是与代谢异常关系密切的临床综合征,妇科内分泌医师对 PCOS 的诊治不仅需要纠正生殖内分泌紊乱,还需要同时重视对其代谢异常的治疗。早期筛查并及时干预青春期PCOS患者的内分泌代谢紊乱,对其长期健康具有非常重要的临床意义。

  2.1 青春期PCOS患者的病理生理特征与女性青春期生理变化相似 具体表现为:(1)月经初潮后3年内主要为无排卵周期,随着下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)的发育成熟,在青春晚期建立规律排卵周期。(2)高胰岛素血症以及胰岛素抵抗。(3)卵巢和肾上腺分泌雄激素增多,出现高雄激素的临床和生化改变。(4)青春期女性超声检查中PCO常见,与青春期PCOS区别为没有卵巢间质回声增强及体积增大,卵泡数目随着规律排卵逐渐减少。(5)青春期LH对促性腺激素释放激素反应增强而分泌增加,LH/FSH比值多为>1;还常出现中心性肥胖(表现为腰臀比>0.85)等变化。

  2.2 青春期PCOS的早期识别 由于PCOS临床表现的异质性,且主要临床特征与青春期的生理变化难以鉴别,导致青春期PCOS诊断往往滞后。因此,早期识别有PCOS高危风险的女性,并给予早期治疗可有效预防远期并发症。(1)青春期PCOS主要表现为月经稀发或继发性闭经,临床观察提示需要重视青春期月经稀发,其可能是PCOS早期表现而非青春期HPO轴发育过渡阶段;初潮3年后或15岁以上女性的月经稀发多持续到成年后。(2)胰岛素抵抗是青春期PCOS的早期标志,青春期PCOS的胰岛素敏感度降低50%,而青春期正常女性降低一般不超过30%。在初潮2~3年后青春期生理性胰岛素抵抗逐渐消退,持续性胰岛素抵抗者应再次评估以排除PCOS。(3)青春期PCOS患者不仅卵巢来源雄激素增加,还伴有肾上腺来源雄激素增加和垂体促性腺激素分泌异常。PCOS患者常有多毛症和(或)初潮前后的严重痤疮。(4)青春期PCOS观察到有肾上腺功能早现和阴毛早现,可能与胰岛素抵抗有关,月经初潮后发生卵巢高雄激素血症的风险增加。

  3.1 青春期PCOS诊断标准 青春期和育龄期女性PCOS的诊断标准不完全相同,目前尚无公认的青春期PCOS诊断标准。

  ESHRE/ASRM共识、美国和欧洲PCOS诊疗指南以及2018年中国PCOS诊治指南均提出,青春期PCOS必须同时符合以下3项诊断指标,包括:(1)初潮后月经稀发持续至少2年或闭经。(2)临床或生化高雄激素的表现。(3)超声下PCO表现或卵巢体积增大(>10 mL),排除先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、分泌雄激素肿瘤等导致高雄激素的病因以及高催乳素血症、早发性卵巢功能不全、下丘脑-垂体性闭经、甲状腺功能异常等引起排卵障碍的病因。

  考虑到青春期女性有多卵泡改变,且多数因无性生活史而无法行经阴道超声检查,建议将PCO作为诊断依据时应慎重。近年发表的国际指南则建议,初潮小于8年者不建议超声诊断PCO,对于青春期女性诊断应基于临床和(或)生化高雄激素表现及持续性稀发月经。

  3.2 青春期PCOS的筛查 对于初潮2~3年后青春期月经不规律的女性应特别注意以下高危因素:(1)家族史:母亲月经不规则或明确诊断PCOS、父亲秃顶,或肥胖、心血管疾病、糖尿病、高血压、代谢综合征等。(2)儿童期或青春期体重超重或肥胖。(3)胎儿生长受限、出生体重过低或过高者。(4)肾上腺皮质功能早现。(5)月经初潮提前。(6)持续性稀发排卵或无排卵。(7)高雄激素血症。(8)代谢综合征或其中相关临床表现。(9)胰岛素受体基因缺陷、先天性脂质营养失调基因缺陷、糖原累积性疾病、1型糖尿病等其他造成高胰岛素血症的疾病。

  具体的筛查内容有:(1)高雄激素的生化指标以及高雄激素的临床表现(中重度多毛、持续存在的中重度痤疮)。(2)排卵障碍:初潮后2年及以上,月经周期持续短于21 d或超过45 d。(3)15岁或乳房发育后2~3年月经周期是否仍无规律。青春期PCOS是一个动态发展变化的过程,2018年国际PCOS诊治指南中明确指出,对于有PCOS相关特征、暂时没有符合PCOS诊断标准的少女,需要进行随访,即使未达到青春期PCOS诊断标准,对有治疗需求(例如肥胖、多毛症、痤疮、月经紊乱)的女性应予以治疗。

  4.1 治疗原则 如前述,PCOS是伴随女性一生的疾病,因此青春期PCOS的近期治疗目标为调节月经周期、纠正内分泌代谢异常;远期目标为预防不孕、代谢疾病和子宫内膜病变等。根据患者的内分泌代谢改变制定个体化治疗方案,治疗时需考虑其年龄、青春期的生理特征以及社会心理因素影响。第一线处理方法是生活方式干预;其次才是调整月经周期,纠正内分泌代谢异常,不常规行促排卵治疗。

  4.2 生活方式干预 PCOS患者最重要的基础治疗是生活方式干预,特别是伴超重或肥胖的患者,具体包括饮食控制、运动和行为干预。肥胖可加重PCOS内分泌代谢紊乱,患者体重与月经异常、高雄激素表现成正比,与胰岛素抵抗有关,因此通过生活方式调整降低体重和体脂,是肥胖PCOS患者最重要的基础治疗。减轻体重7%~12%可减少中心性分布的脂肪,改善胰岛素敏感性和糖耐量,抑制卵巢雄激素产生而减轻多毛、痤疮等症状,改善月经周期并可能恢复自发排卵,恢复正常体重可以降低2型糖尿病和心血管疾病等风险。

  改善生活方式的具体措施有:(1)坚持有效的体育运动:每周至少5次、每次 30min的有氧运动,适度力量训练,可有效减轻体重、降低体脂。(2)调整饮食结构:限制每日摄入热量,进食适量蛋白质,选用低糖、高纤维饮食。(3)采用规律的作息时间,避免熬夜,适量摄入咖啡因,少烟酒。(4)行为干预主要包括对肥胖的认知和行为两方面的调整,在临床医生、心理医生、营养学家和护士等团队的共同指导和监督下,使患者逐步改变易于引起疾病的不良生活习惯(运动和烟酒习惯等)和负性心理状态(如压力、沮丧和抑郁等)。考虑到青春期发育阶段的生理需求,青春期PCOS患者减轻体重不宜过快,应循序渐进,要以不影响正常生长发育为原则。

  4.3 调整月经周期 排卵障碍是PCOS患者的重要生理特点,长期无排卵会造成子宫内膜过度增生、子宫内膜息肉甚至癌变风险,临床上可表现为异常子宫出血。青春期PCOS患者虽然无生育要求,但仍有必要调整月经周期,以预防异常子宫出血和子宫内膜病变。常规调整月经周期的方法有:(1)周期性使用孕激素:本方案对下丘脑-垂体功能抑制轻,对代谢影响小,但不能降低雄激素水平,适用于无高雄激素及无胰岛素抵抗者。一般为每个月经周期后半周期使用孕激素10~14 d,常用药物为黄体酮注射液(20 mg/d,3~5 d/月)、醋酸甲羟孕酮(10 mg/d)、地屈孕酮(10~20 mg/d)、微粒化黄体酮(100~200 mg/d),首选口服制剂。(2)短效复方口服避孕药(COC):适用于有多毛、痤疮、月经改变或高雄激素血症的患者。从月经或孕激素撤退性出血的第1~5天开始服用,每日1片,每个月经周期连续应用21~28d,3~6个周期后可停药观察。由于部分青春期PCOS患者合并肥胖、糖脂代谢紊乱,有重度肥胖和糖耐量受损的患者长期服用COC可加重糖耐量受损程度,故建议应用COC前评估糖脂代谢,注意COC的禁忌证并根据所含的雌激素剂量和合成孕激素种类个体化地选择不同的COC,同时还需注意改变生活方式,合并代谢异常者可联合二甲双胍治疗。

  4.4 治疗高雄激素血症 一般需要3~6个月治疗痤疮,至少需要6个月以上治疗多毛症。(1)短效复方口服避孕药:建议作为治疗青春期PCOS患者高雄激素血症及多毛症、痤疮的首选药物。(2)螺内酯:主要通过抑制5α-还原酶进而抑制双氢睾酮的合成,在皮肤毛囊部位竞争结合雄激素受体而阻断雄激素外周作用。适用于不合适或COC治疗无效的患者,常用剂量为每日50~200 mg,大剂量使用时需要定期复查血钾。(3)物理治疗:主要方法有刮除、蜡除、拔除、脱毛剂、激光及电凝除毛等,可有效改善外观,且不会加重多毛症状。

  4.5 治疗胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是PCOS的主要病理生理环节。如前述,PCOS患者常伴有不同程度的糖脂代谢异常,特别需要指出的是,胰岛素抵抗的首选治疗并非药物治疗,而是生活方式的调整、控制体重;其次才是药物治疗。对于青春期PCOS患者,预防糖脂代谢异常的远期并发症尤为重要,健康合理的生活方式使患者受益终身。

  在生活方式调整的基础上,可以给予PCOS患者药物治疗以改善胰岛素敏感性。二甲双胍是最常用的胰岛素增敏剂,常规用法为每日2~3次,每次500 mg,腹胀、恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状较为常见,为剂量依赖性,可采用逐渐增加剂量的用药方案或指导患者餐中服用以减轻症状。近年临床研究结果发现,小檗碱对糖尿病患者的疗效与二甲双胍类似,对于PCOS合并代谢异常的患者,小檗碱同样可以降低血糖和改善胰岛素抵抗,其降低血脂的效果优于二甲双胍。本课题组进行了小檗碱治疗PCOS的前瞻性研究,发现小檗碱治疗后有部分患者恢复自发排卵,较好地改善了PCOS的代谢及内分泌紊乱。

  噻唑烷二酮类为另一种胰岛素增敏剂,包括曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮,因属于C类药物,不推荐在18岁以下PCOS患者中使用。阿卡波糖是α糖苷酶抑制剂,可以通过竞争性抑制α糖苷酶而抑制小肠内多糖食物的分解,减少餐后血糖升高。胰高糖素样肽1类似物是肠道产生的具有胰岛B细胞保护作用的多肽,可以促进胰岛素分泌。D-手性肌醇为人工合成的肌醇磷脂酰聚糖,通过激活非经典胰岛素信号系统治疗胰岛素抵抗。这些新型降糖药物在青春期患者中的使用还需要更多的临床研究以证实其安全性。

  PCOS被认为是影响女性长期健康的慢性疾病,从围青春期甚至是胎儿期开始出现病理生理改变,若未经规范诊治,青春期PCOS患者成年后可能面临不孕、自然流产、妊娠期糖尿病、子痫前期、早产、死产等生育问题以及代谢异常、子宫内膜病变等严重的健康问题。对于PCOS患者的治疗不能局限于解决当前的生育或月经问题,更重要的是需要重视预防PCOS的远期并发症的发生,应密切跟踪随访与并发症密切相关的生理指标,建立长期健康管理策略,做到基本治疗与并发症相结合。

  考虑到青春期PCOS的诊断尚有争议,当青春期女性出现PCOS相关症状时需要密切随访,追踪其体重、月经周期、内分泌代谢等情况,以期早期诊断和干预PCOS。确诊PCOS的患者应每年监测体重,评估心血管疾病高危因素,包括体重、吸烟史、血脂、血糖、血压,超重患者(BMI≥23)行口服葡萄糖耐量试验,争取在疾病发展的早期阶段进行干预,有效控制内分泌代谢紊乱,改善患者成年后的生育力。

  尤其需要指出的是,长期有效的体重管理和健康生活方式的建立是PCOS患者最重要的基础治疗,可以使药物治疗事半功倍,对PCOS患者的长期健康和生命质量有着非常重要的意义;但这是最容易被医生和患者忽视的治疗,需要结合健康宣教工作和行为方式的干预以达到良好效果。

  封来源:李琳,杨冬梓,青春期多囊卵巢综合征筛查与管理[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,3:291-295.

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